世界首例基因编辑人体造血干细胞成功移植

2019-11-13 11:14:53

[摘要] 邓宏魁说的它们,指的是进行了基因编辑的干细胞。未编辑细胞还有可能成为“猪队友”,助长病毒攻势。未来,当基因编辑后的造血干细胞能够产生足够多的带有突变的t细胞抵御hiv时,通过一次治疗便可获得持久性疗效

北京出现了一个类似“柏林病人”(世界上唯一治愈的艾滋病病人)的病例。患者和“柏林患者”都患有血液肿瘤和艾滋病,治疗计划是造血干细胞移植。不同之处在于前者通过基因编辑获得ccr5基因突变的造血干细胞,而后者自然具有突变。

9月12日,《新英格兰医学杂志》在线发表了中国学者关于“用基因编辑技术优势补充柏林患者的不足”的研究——北京大学生命科学学院邓鸿奎教授、解放军总医院第五医学中心胡琛教授、首都医科大学友安医院吴昊教授等团队合作,通过基因编辑灭活人造血干细胞中的ccr5基因。 并将编辑后的干细胞移植到艾滋病病毒感染的急性淋巴细胞白血病患者体内,这在世界上尚属首次。

由基因编辑的造血干细胞可以在患者体内存活,并从“少数外来者”繁殖到“绝大多数原住民”,这是治愈艾滋病的关键。

“这个研究结果是第一步。它证明了基因编辑后的造血干细胞在人体内是安全的,可以存活,甚至可以“在逆境中茁壮成长”。北京大学生命科学学院的邓鸿魁教授告诉《科学日报》,研究团队将继续提高基因编辑的效率,调整治疗计划,以达到治愈的目的。

"经过基因编辑的T细胞对敌人表现出更强的抵抗力."

"在研究开始时,我们最担心他们的生存。"邓鸿魁说,他们指的是经过基因编辑的干细胞。邓鸿魁解释说,干细胞在进入新环境时实际上非常脆弱。病人接受了骨髓切除。如果经过基因编辑的干细胞很难在体内存活,病人的生命将处于危险之中。

因此,保险方法是“同时”输入编辑的单元格和未编辑的单元格。

然而,保险方法通常不是最有效的方法。伴随着未经编辑的细胞可能会妨碍编辑细胞发挥其最大效率,例如,竞争会发生,“由于干细胞的竞争性定殖,体内检测到的基因编辑效率将相应降低。”邓鸿魁说道。

未经编辑的细胞也可能成为“猪的队友”,并助长病毒攻击。清华大学艾滋病综合研究中心主任张齐林在接受媒体采访时表示,在抗艾滋病药物暂停期间,病毒反弹,可能是因为非遗传性cd4+t细胞(干细胞分化)为病毒复制和反弹提供了场所。

这是一个艰难的选择。最后,为了最大限度地保证患者的利益和临床安全,该小组选择了最安全的方案来保证白血病的治疗。

最终结果令研究团队欣慰的是,当共同面对竞争对手艾滋病毒时,经过基因编辑的T细胞表现出更强的抗敌能力,T细胞总数从2.96%增加到4.39%,是之前比例的1.5倍。

使用8种“剪刀”来提高效率和防止失误。

crispr基因编辑技术的编辑效率和误靶效应一直阻碍着其临床应用的进展。为了使其符合临床要求,邓鸿魁和他的团队打了一套“组合拳”。

“造血干细胞大多处于‘静止状态’,这很难单独处理。适用于其他干细胞的基因编辑方法可能对它们不起作用。”邓鸿逵说:“例如,如果把编辑的剪刀放进去,整个细胞就不会活动,也不会驱动编辑的剪刀。”

在预先建立实验动物验证的技术体系的基础上,邓宏奎的团队探索了各种条件,建立了一种能够进行基因编辑的造血干细胞预处理培养方法,这不仅使其“移动”,而且不损害其干燥性、稳定性和生存能力。

该团队尝试了8种引入“剪刀”的转染方法,并通过缩短编辑时间和引入成对的引导rna策略来探索提高编辑效率和降低失败率的方法。

在真正的病人身上,这些技术解决方案经受住了考验。邓鸿奎说,研究结果给出了答案:基因编辑可以在持久性、遗漏目标和有效性方面进行临床测试。

国外媒体评论道:“这项研究表明,基因编辑技术似乎能够安全、有效和准确地改变dna。”

下一次治疗预计会取得持久的效果。

"停药4周后,患者体内的艾滋病病毒数量反弹。"邓宏奎说,虽然基因编辑的效率是17.8%,但由于同时注入未经编辑的细胞,体内编辑细胞的比例徘徊在5%至8%之间。

与“柏林病人”使用的天然ccr5突变率为100%的干细胞相比,5%-8%的干细胞有些弱。输入策略和基因编辑效率都是未来需要调整和努力的方向。

"将来,我们可以考虑简单地移植编辑过的干细胞,以改善编辑过的干细胞的植入."邓鸿魁表示,研究已经验证了安全性和可行性,但基因编辑的效率仍需大大提高,以提高有效性。

邓鸿魁对编辑效率的提高表示乐观:基因编辑技术近年来一直在不断发展,我相信一个安全高效的基因编辑技术系统很快就会开发出来。现有方法的优化也将在许多方面提高效率。将来,当基因编辑后的造血干细胞能够产生足够的突变性T细胞来抵抗艾滋病病毒时,通过一次治疗就可以获得持久的治疗效果。

值得一提的是,虽然它基于与基因编辑婴儿事件相同的治疗原则,即ccr5是防止艾滋病毒与t细胞结合从而防止艾滋病毒破坏人类免疫系统的目标,但这项研究是一项治疗性临床试验,同时这项研究是在成人的体细胞中进行的,从而避免了胚胎基因编辑的伦理争议。(《科学技术日报》,北京,9月15日,张家星)

资料来源:《科学技术日报》

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